抗病毒药物的近况与研究进展
病毒感染引起多种疾病，紧急风险人类的健康和生命。据不完全统计，约６０％时尚性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超越３０００种，而且新的病毒还在不断被发现。２００２年８月在巴黎召开的世界病毒学大会上，由国际病毒分类委员会提出的第７份报告收录了３６００多种病毒，其中使人类致病的病毒有１２００多种，分为２９个科，７个亚科，５３个属。
上世纪８０年代医学家发现的人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）所致艾滋病是风险性很大、死亡率很高的传染玻１９９１年到今天新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒、人疱疹７～８型病毒，引起成人呼吸窘迫综合征的ＳｉｎＮｏｍｂｒｅ病毒，巴西出血热Ｓａｂｉａ病毒和委内瑞拉出血热Ｇｕａｎａｒｉｔｏ病毒等。
对病毒性疾病的治疗到今天仍缺乏专属性强的药物，临床上常用的药物主要有如下几类：抑制病毒复制的抗病毒药；增强机体免疫功能的免疫调节剂；针对临床症状的止咳、镇痛、解热和消炎等治疗药；防止继发感染的抗感染药；预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等。
抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制剂（ｖｉｒｕｓｔａｔｉｃａｇｅｎｔｉｓ），不可以直接杀灭病毒和破坏病毒体，否则也会损伤宿主细胞。抗病毒药的用途在于抑制病毒的繁殖，使宿主免疫系统抵御病毒侵袭，修复被破坏的组织，或者缓和病情使之不出现临床症状。到今天，某些病毒性疾病如脊髓灰质炎和狂犬病还没有抗病毒治疗药，只能靠疫苗预防，一旦错过防疫期，后果十分紧急。
海外新药百花齐放
１、海外批准上市的抗病毒药物
１９９８年１月～２００３年３月底，海外首次上市的抗病毒新药共１２个。
（１）抗疱疹病毒药３种，占２５．０％：
福米韦生（ｆａｒｍｉｖｉｓｅｎ，美国ＩＳＩＳ公司，１９９８），反义寡核苷酸，眼内植埋给药，治疗ＣＭＶ急性视网膜炎；多可沙诺（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ，美国Ａｖａｎｉｒ／史克必成，２０００），局部给药，治疗口、脸部疱疹；缬更昔洛韦（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ，罗氏，２００１），更昔洛韦的前药，治疗免疫功能缺陷患者ＣＭＶ感染引起的急性视网膜炎。
（２）抗流感病毒药２种，占１６．７％：
扎那米韦（Ｚａｎａｍｉｖｉｒ，葛兰素威康，１９９９），流感病毒神经氨酸酶抑制剂；奥司米韦（Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ，罗氏，１９９９），流感病毒神经氨酸酶抑制剂。
（３）抗人免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）６种，占５０．０％：
依非韦伦（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ，美国Ｄｕｐｏｎｔ，１９９８），ＨＩＶ非核苷类逆转录酶抑制剂；阿巴卡韦（ａｌａｃａｖｉｒ，葛兰素威康，１９９８），ＨＩＶ核苷类逆转录酶抑制剂；安泼那韦（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ，葛兰素威康，１９９９），ＨＩＶ蛋白酶抑制剂；洛匹那韦（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ，美国雅培，２０００），ＨＩＶ蛋白酶抑制剂，与利托那韦组成复方制剂，产品名ｋａｌｅｔａ；替诺福韦酯（ｔｉｎｏｆｏｖｉｒｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ，美国Ｇｉｌｅａｄ，２００１），ＨＩＶ核苷酸类逆转录酶抑制剂；恩夫韦地（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ、Ｔ－２０，罗氏，２００３），ＨＩＶ融合抑制剂。
（４）广谱抗病毒药１种，占８．３％：
阿德福韦酯（ａｄｅｆｏｖｉｒｄｉｐｉｖｏｘｉｌ，美国Ｇｉｌｅａｄ，２００２），ＨＩＶ核苷类逆转录酶抑制剂；ＦＤＡ批准用于治疗慢性乙型肝炎。
２、１９９８～２００２年海外开发的抗病毒药新制剂
（１）去羟肌苷分散片（１９９８）和肠溶缓释胶囊（２０００）；
（２）利托那韦软胶囊（雅培，１９９９），改变口服生物借助度；
（３）ｔｒｉｖｉｚｉｒ含有阿巴卡韦３００ｍｇ、拉米夫定１５０ｍｇ和齐多夫定３００ｍｇ的复方制剂（葛兰素史克，２０００）；
（４）司他夫定缓释片１００ｍｇ（百时美施贵宝，２００２），一日给药一次；
（５）依非韦伦口服液及胶囊（默克，２００２）。
３、海外统计年报未作为新药统计的新活性物
（１）干扰素复合物（ｐｅｇＩｎｔｒｏｎ，先灵葆雅，２０００），重组基因干扰素α－２ｂ的聚乙二醇复合物，与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。
（２）干扰素复合物（ｐｅｇａｓｙｓ，罗氏，２００１），干扰素α－２ｂ的聚乙二醇复合物，单用或与利巴韦林合用治疗慢性丙型肝炎。
４、新上市的生物制品
１９９８～２００２年有１８种预防病毒感染的疫苗、免疫球蛋白、单克隆抗体等生物制剂首次上市，如基因工程甲型、乙型肝炎疫苗和甲、乙型混合疫苗，水痘－带状疱疹疫苗、预防旅游者及婴幼儿腹泻的轮状病毒疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白、巨细胞病毒免疫球蛋白和合胞病毒单克隆抗体等。
国产新产品稍逊风骚
１、国内批准生产的抗病毒药物
（１）１９９８～２００２年，国内首次生产的原料药及制剂，共８个品种：
膦甲酸钠及其注射剂和３％软膏（１９９８）；泛昔洛韦及其片剂和胶囊（１９９８）；喷昔洛韦及其１％乳膏（２０００）；盐酸金刚乙胺及其片剂和口服液（２００１）；齐多夫定及其片剂和胶囊（２００２）；司他夫定及其胶囊（２００２）；去羟肌苷及其胶囊、分散片和散剂（２００２）；奈韦拉平及其片剂（２００２）。
（２）１９６２～２００２年国内首次批准生产的原料药总数共２０种，按类别统计：
抗疱疹病毒药１１种；广谱抗病毒药１种；抗流感病毒药２种；
抗艾滋病毒药４种；其他抗病毒药２种。除局部外用药酞丁安之外，其余的都是仿制药。
（３）１９９８～２００２年国内批准生产的抗病毒药新制剂：
阿昔洛韦分散片（１９９８）、凝胶剂（１９９９）、氯化钠输液（２０００）、咀嚼片（２００２）；利巴韦林葡萄糖输液（１９９８）、氯化钠输液（２０００）、分散片（２０００）和冻干粉针注射剂（２００２）；更昔洛韦氯化钠输液（２００２）。
外资企业借助进口原料药研制的拉米夫定片剂也获得生产批准文。
２、国内在研的抗病毒新药
截至２００３年３月底，国内在研的抗病毒新药包括有：
（１）已完成临床试验研究、待批生产文号的品种有：抗疱疹病毒药更昔洛韦胶囊、０．１％滴眼液和１％眼膏，膦甲酸钠滴眼液；
（２）已获临床试验批准文号、正在拓展临床研究的品种有：抗流感病毒新药阿比朵尔及片剂和胶囊、盐酸金刚乙胺糖浆剂，抗乳头瘤状病毒药咪喹莫特及其乳膏、更昔洛韦眼凝胶、盐酸伐昔洛韦滴眼液和颗粒剂；
（３）已完成临床前研究工作、正申报临床试验的品种有：抗艾滋病毒药茚地那韦及其胶囊，抗疱疹病毒药二十二烷醇及其乳膏、盐酸伐昔洛韦分散片、泛昔洛韦缓释胶囊和利巴韦林吸入溶液，治疗病毒性肝炎的免疫调节剂丙帕锗及其胶囊等；
（４）外资企业在中国申请新药临床试验的品种有，抗肝炎病毒新药阿德福韦酯及恩替卡韦片剂等（１９６２～２００２年国内外上市新药数详见附表）。
药物研发重在把握重要
现在，海外抗病毒新药研发的主要进步方向有以下几个方面：
１、借助病毒复制流程中病毒基因组所需的重要性酶，如ＨＩＶ逆转录酶、蛋白合成酶和整理酶作为靶点筛选新药。
2、开发反义寡核苷酸药物，对病毒基因组某一片段进行核苷酸测序，然后合成其对应的反义寡核苷酸，可用于抑制病毒的复制。
3、探寻和发现病毒新受体，合成其抑制剂，可干扰病毒颗粒与受体细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞。
4、以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。
5、使用构效剖析设计新化合物，再用组合化学制备一系列衍生物，最后选定特异性酶进行高通量的筛眩
据有关资料显示，海外在研的抗病毒新药包括有：
——１９９８年～２００２年海外研制过的抗病毒药总数达５５２种，其中抗ＨＩＶ药２７１种，其他抗病毒药２８１种。研究的重点主要是针对人免疫缺陷病毒、疱疹病毒、流感病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、呼吸道病毒和胃肠道病毒的抑制功效，增强机体抵御病毒感染的免疫调节剂和预防疫苗等。
——２００１年到今天仍在研制的抗病毒药共３１６种，其中抗ＨＩＶ药１３９种，其他抗病毒药１７７种。
——进入Ⅱ～Ⅲ期临床研究的药物抗ＨＩＶ药４１种、抗肝炎病毒药２１种、抗疱疹及人乳头瘤状病毒药１３种、抗流感病毒及呼吸道病毒药４种。
——抗病毒药物开发的困难程度较大，受多种因素制约，经Ⅰ～Ⅲ期临床试验的品种淘汰率高达７０％以上。
新药开发应探寻捷径
笔者认为，国内药企对抗病毒新药的研究与开发，可使用以下的办法和方法：
１、选择疗效好、不好的反应较孝未在中国申请专利的商品进行抢仿，尽管国内已加入世界贸易组织，但在今后的一段时间内，仿制非专利药仍将是国内医药产业的主流。
２、仿制行政保护期即将期满或未在中国申请专利，但已获得中国进口药品注册证的商品，如抗ＨＩＶ药物齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、依非韦伦、茚地那韦、沙喹那韦和利托那韦等。按新修订的《药品注册管理方法》，此类药物均可采取浅易申请的方法，药效和毒理试验可用文献资料替代，这样可降低研制的困难程度。
３、借助已批准的新药开发新剂型，如国内自行研制的利巴韦林新剂型有９种，阿昔洛韦有６种，均为海外未批准上市的新剂型。如技术含量高，有独创性的新制剂也可申请专利。
４、拓展合成工艺研究，开发有独立常识产权的生产、制备办法，以减少本钱，降低“三废”，利于扩大生产，争取出口创汇，如利巴韦林双酶法制备工艺和更昔洛韦合成新工艺等均已申请中国专利。
５、对海外已报道有活性的新结构化合物，进行结构修饰，或制备新的衍生物和前体药物，以改变理化性能或提升口服生物借助度，如阿昔洛韦和更昔洛韦的缬氨酸酯，齐多夫定的５＇－磷酸酯等。
附表：１９６２～２００２年国内外上市新药数统计
年份
1961-1995
1996-2000
2001
2002
各类新药
2181
211
43
35
抗感染药
326
40
8
6
抗病毒药
31
16
2
1
抗病毒生物制品
未统计
12
4
1
美国ＦＤＡ批准的抗病毒药
18
18
2
1
中国投产的抗病毒药
12
4
1
4
资料出处：医药经济报 作者：陈本川
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