1942年8月7日，美军开始局部反攻，在所罗门群岛的瓜达尔卡纳尔岛登陆，展开了长期的争夺战。围绕着瓜岛的争夺，日美双方在六个月的时间里进行过大小海战三十余次，其中较大规模的海战就有六次，双方损失的驱逐舰以上的作战舰艇各24艘，美国海军阵亡约3300人，伤约2500人；日本海军的伤亡则高达2.5万人。
在瓜岛的地面作战中，美军参战兵力最多时达到6万人，阵亡1592人，负伤4200余人，日军投入瓜岛的陆军兵力约3.6万，战斗中阵亡约1.4万人，因伤病致死或下落不明的有9000余人，合计死亡近2.38万人，还有1000余人被俘。为争夺瓜岛制空权而进行的空战中，美军仅驻瓜岛的“仙人掌航空队”海军陆战队航空兵先后就有六个战斗机中队参战，涌现出十大著名的王牌飞行员，尤其第121战斗机中队的福斯上尉，在1942年8月至1943年1月间共击落日机26架，获得国会勋章。在六个月的空战中，日机被击落427架，美军损失仅118架。加上被高射炮火击落的，日军共损失飞机892架，飞行员2362人。美军共损失飞机约250架。在这场旷日持久的战役中，美军共阵亡约5000人，伤6700人，损失军舰24艘，运输船3艘，飞机约250架。日军共有约5万人丧生，损失军舰24艘，运输船16艘，飞机892架（也有资料说600架）。
日军不仅海军、航空兵损失惨重，甚至开战以来从未失利的陆军，最精锐的第2师团等部也蒙受了巨大损失，特别是日军的大型军舰、飞机和技术熟练训练有素的飞行员的损失，更是日军所难以弥补的，战役结束时日军兵力上的优势已荡然无存，双方的战略态势也随之改变。中途岛海战日军的失败是二战中太平洋战场的转折，战局开始向着不利于日本而有利于美国方面发展，日军战略主动权逐步丧失；而瓜岛战役，日军不仅没有实现重新夺回战略主动的作战企图，反而其军事实力进一步受到削弱，最终完全丧失了战略主动权，陷入了被动的局面。从此后，日军不得不从战略进攻转为战略防御，处处设防，步步被动，直至战败。而美国则通过瓜岛战役，逐步改善了不利的战略态势，赢得了动员人力、物力的时间，为太平洋战场上即将开始的战略进攻创造了有利条件。日军残部被迫于1943年2月从该岛撤走。
瓜岛战役之后，战况较为沉寂，美军在太平洋只展开了有限的进攻（如1943年5月夺回阿留申群岛中的阿图岛）；日军虽进行反扑，但徒劳无功。由于密码被破译，1943年4月日本联合舰队司令官山本五十六在前往布干维尔岛前线视察途中被美机伏击毙命。
